Cơ chế kháng thuốc đích alk và những chiến lược điều trị
Sau EGFR thì ALK là đột biến phổ biến thứ hai trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, việc sử dụng các thuốc đích trong việc điều trị bệnh nhân K phổi có đột biến gen ALK đã đem lại cho bệnh nhân những lợi ích sống còn đáng kể, tuy vậy dẫu thời gian hợp thuốc đích của bệnh nhân ALK có dài hơn so với bệnh nhân đột biến EGFR thì việc xuất hiện tình trạng kháng thuốc là điều không thể tránh khỏi, theo dòng phát triển vũ bão của y học thì bối cảnh của các cơ chế kháng thuốc và các quyết định điều trị ngày càng trở nên phức tạp. Trong tổng quan này, chúng ta sẽ phân tích và tóm tắt các cơ chế kháng thuốc đích, cũng như các chiến lược điều trị sau khi kháng thuốc, nhằm đưa ra những chiến lược điều trị tốt hơn cho các bác sĩ lâm sàng.
Gen ALK xuất hiện ở 3 – 7% các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ – trong các loại gen ALK thì gen dung hợp EML4 xuất hiện phổ biến nhất, ngoài EML4 thì còn có ít nhất 20 loại gen dung hợp được phát hiện như TGF – ALK, KIF5B – ALK, STRN – ALK… Gen ALK thường xuất hiện ở nhóm bệnh nhân không hút thuốc, trẻ tuổi và có mô bệnh học là biểu mô tuyến. Các thuốc đích dùng trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cho bệnh nhân ALK hiện có 3 thế hệ, bao gồm thế hệ 1 (crizotinib), thế hệ 2(ceritinib, alectinib, brigatinib) và thế hệ 3 lorlatinib.
Cơ chế kháng thuốc đích alk
Kháng thuốc đích ALK được chia làm 2 loại là kháng thuốc tiên phát và kháng thuốc mắc phải. Kháng thuốc tiên phát là tình trạng thiếu đáp ứng với điều trị, tức là không quan sát thấy tình trạng đáp ứng với thuốc đích khi dùng phác đồ cho bệnh nhân. Trong khi cơ chế kháng thuốc ALK còn chưa được hiểu đầy đủ thì hiện nay nó được chia thành 2 loại là các cơ chế kháng ĐỘC LẬP với ALK và các cơ chế kháng PHỤ THUỘC ALK.
1. Cơ chế kháng phụ thuộc alk
Các đột biến kháng thuốc đích phụ thuộc ALK chiếm khoảng 30 – 40% trong tổng số đột biến kháng thuốc đích đã biết, những đột biến kháng thuốc này gây ra việc thay đổi cấu trúc của kinase dẫn tới cản trở việc gắn kết của thuốc đích – tạo nên hiện tượng kháng thuốc. Các đột biến phụ thuộc ALK gây kháng thuốc crizotinib là L1196M, G1269A, C1156Y, G1202R, I1171T/N/S, S1206C/Y, E1210K, L1152P/R, V11180L, I1151T, G1128A, F1174V.
Đột biến phụ thuộc ALK phổ biến nhất là L1196M và G1269A. G1202R được tìm thấy ở 2% ở cơ chế kháng sau khi dùng crizotinib và nó là cơ chế kháng tiên phát trong cơ chế kháng thuốc ALK thế hệ 2.
Sau khi xảy ra việc kháng thuốc thế hệ 1, rất nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng những thuốc thế hệ 2 như alectinib, ceritinib, brigatinib, và ensatinib là một sự lựa chọn kế tiếp hiệu quả và sự hiệu quả đó vượt trội so với hoá trị. Ở châu âu, alectinib và brigatinib được ưu tiên là lựa chọn điều trị bước đầu cho bệnh nhân ALK. Thời gian sống không bệnh tiến triển PFS của alectinib là tốt hơn đáng kể so với crizotinib, tỉ lệ đáp ứng và PFS lần lượt là 92% và 34.1 tháng. G1202R là đột biến phổ biến nhất ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc thế hệ 2 – tương ứng xảy ra ở 21%, 29%, và 43% những bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib, alectinib, và brigatinib. Các đột biến kháng thuốc alectinib là G1202R và I1171N, các đột biến kháng thuốc ceritinib là G1202R, F1174V, T1151K, T1151R và các đột biến kháng thuốc brigatinib là G1202R, D1203N và E1210K.
Lorlatinib là một thuốc trị đột biến ALK và ROS1, nó có thể vượt qua nhiều đột biến kháng thuốc ALK và thâm nhập hàng rào máu não tốt, Lorlatinib có hoạt động mạnh trên các đột biến phổ biến như L1196M và G1269A. Đột biến G1202R là đột biến đặc biệt quan trọng vì nó là cơ chế kháng tiên phát của ceritinib, alectinib và brigatinib trong khi chỉ có mình lorlatinib là có thể ức chế được nó. Những cơ chế kháng của lorlatinib là L1196M/D1203N, F1174L/G1202R và C1156Y/G1269A. Bất chấp việc trước đây bệnh nhân đã từng trải qua điều trị thuốc ALK thế hệ 1 hoặc thế hệ 2 hoặc hoá trị thì lựa chọn lorlatinib như là một bước điều trị sau vẫn tỏ ra hiệu quả. (hơn nữa, tỉ lệ đáp ứng của lorlatinib và crizotinib khi là điều trị bước đầu lần lượt là 76% và 58% – tiết lộ rằng lorlatinib có một ưu thế về hiệu quả)
Khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đích theo một cách tuần tự thì các tế bào ung thư sẽ tích luỹ các đột biến mới bên cạnh các đột biến mắc phải trước đó làm cho việc điều trị trở nên phức tạp hơn. Takahashi, Ken đã báo cáo một bệnh nhân đã trải qua điều trị tuần tự với crizotinib, alectinib và lorlatinib nên đã xuất hiện các đột biến kép I1171S và G1269A – đột biến kép này có thể được trị bởi ceritinib hoặc brigatinib. Nhóm của Geeta G Sharma cũng báo cáo một trường hợp có đột biến kép ALK L1196M/G1202R sau khi điều trị bằng brigatinib, điều thú vị là tuy lorlatinib có hiệu quả chống lại đột biến G1202R thì việc xuất hiện đồng thời của cặp đột biến L1196M/G1202R cũng gây nên việc kháng thuốc với chính lorlatinib. Đột biến ALK D1203N xuất hiện trong việc kháng lorlatinib phổ biến hơn so với khi kháng thế hệ 2. Đáng chú ý có một trường hợp sau khi thất bại trong việc điều trị liên tục bằng crizotinib và alectinib thì đột biến ALK L1196M đã được phát hiện và không tìm thấy cơ chế kháng thuốc nào khác nữa – Bệnh nhân này tuy kháng với alectinib nhưng vẫn nhạy với ceritinib.
Không phải tất cả các hỗn hợp đột biến đều gây khó khăn cho việc điều trị. Một vài hỗn hợp đột biến gây kháng lorlatinib nhưng lại nhạy với thuốc thế hệ 1 và thế hệ 2. Một bệnh nhân nhận được điều trị tuần tự đã kháng crizotinib do xuất hiện đột biến C1156Y, trải qua việc điều trị tuân tự sau đó bệnh nhân tiếp tục kháng và xuất hiện đột biến L1198F bên cạnh đột biến cũ C1156Y, đột biến mới L1198F này gây kháng với thuốc lorlatinib nhưng nó lại cho thấy nhậy với thuốc ban đầu mà bệnh nhân đã dùng là crizotinib, bệnh nhân do đó đã được dùng trở lại crizotinib và điều trị đạt được thành công trong việc cải thiện triệu chứng liên quan tới ung thư cùng những biến chứng ở gan.
Đối với những bệnh nhân bị kháng thuốc sau khi điều trị bằng thuốc đích thì nên sinh thiết lại để có hiệu quả tối ưu cho điều trị.
Khuếch đại alk
Khuếch đại ALK xảy ra ở một tần suất thấp nhưng nó chịu trách nhiệm cho việc gây nên kháng thuốc hay gặp ở crizotinib. Katayama R đã báo cáo một mức khuếch đại ALK cao ở 15 bệnh nhân kháng thuốc crizotinib.
2. Cơ chế kháng độc lập với alk
2.1 Kích hoạt các con đường bỏ qua tín hiệu
Kích hoạt các con đường bỏ qua tín hiệu là cơ chế kháng thuốc độc lập ALK, nó bao gồm tín hiệu EGFR, khuếch đại KIT, IGF – 1R – IRS – 1, MAPK, MET, BRAF V600E, YAP, NF2… các cơ chế kháng này hay bắt gặp ở những bệnh nhân điều trị tuần tự hơn là các bệnh nhân điều trị bằng crizotinib đơn độc.
Kích hoạt con đường EGFR là một trong những cơ chế kháng của ALK, như là khi dùng thuốc crizotinib và alectinib. Phác đồ gộp ceritinib và afatinib có thể khôi phục lại việc bệnh nhân nhạy với thuốc ceritinib. Afatinib là có thể là một điều trị hứa hẹn cho việc vượt qua kháng ceritinib ở những bệnh nhân ALK hoặc ROS1.
Khuếch đại MET được phát hiện ở 12% và 22% số bệnh nhân sử dụng thuốc đích thế hệ 2 và lorlatinib tương ứng. Bệnh nhân được điều trị bước 1 bằng thuốc thế hệ 2 có nhiều khả năng bị MET hơn là những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc thế hệ 2 sau khi đã kháng crizotinib. Phác đồ kết hợp metformin và alectinib có thể giúp khắc phục tình trạng kháng alectinib do bị kích hoạt đường tín hiệu HGF/MET.
Cerivastatin – một thuốc ức chế enzyme giới hạn tốc độ cho thấy có khả năng bất hoạt con đường tín hiệu YAP, nó cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc trở thành một lựa chọn điều trị tiềm năng.
2.2 Bơm đẩy thuốc ra ngoài
P-gp là protein vận chuyển ra, nó được mã hoá bởi gen đa kháng thuốc MDR1. Hệ thần kinh trung ương là vị trí đầu tiên kháng thuốc ở hầu hết các bệnh nhân sử dụng crizotinib. Dòng chảy ra P – gp và sự khuếch tán hạn chế của crizotinib đã khiến cho việc thâm nhập hàng rào máu não trở nên khó khăn. Ngược lại, alectinib không phải là chất P – gp nên nó có thể thâm nhập hàng rào máu não tốt hơn.
2.3 Thay đổi dòng
Thay đổi dòng cũng là một trong những cơ chế kháng của ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK, rất nhiều trường hợp đã được báo cáo kháng thuốc do ung thư chuyển sang dòng ung thư phổi tế bào nhỏ hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy. Gen P53 và gen RB đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển đổi thành ung thư phổi tế bào nhỏ, mặc dù cơ chế còn chưa được hiểu đầy đủ. Các đột biến trong gen TP53 và gen PTEN cũng được tìm thấy ở bệnh nhân ALK có ung thư biến đổi thành ung thư phổi tế bào nhỏ.
Chiến Thắng Ung Thư
✽✽✽✽✽✽