Ung thư phổi và những ngã rẽ

Việt Nam là vùng trũng của y tế thế giới nên gần như chúng ta chỉ nhận những thành quả tiến bộ từ thế giới mà không thể tự làm cho mình được bất cứ phát minh nào. Đã bao giờ chúng ta tự hỏi ở những nơi tiên tiến nhất – những người đi đầu trong cuộc chiến ung thư phổi họ đang phải đối mặt với những câu hỏi gì chưa? Liệu công việc hằng ngày của họ sẽ nhẹ nhàng trôi theo một chu trình chuẩn có trước? hay là họ suốt ngày phải vật lộn với những câu hỏi khó nhằn chưa có lời giải? Cách mà họ phải đối mặt với những vấn đề chưa rõ ràng đấy như thế nào? Trong bài viểt này, chúng ta sẽ cùng điểm qua một số tò mò như thế.

+ Liệu pháp đích và miễn dịch trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ gần đây đã tạo ra một cuộc cách mạng về thời gian sống còn cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển và di căn.

+ Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu lâm sàng và việc FDA thông qua những phác đồ điều trị mới đã dẫn đến những thay đổi chấn động trong việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm.

+ Các bác sĩ ung bướu nên xem xét việc sử dụng các phương pháp tiền phẫu hoặc hậu phẫu. Những thách thức tiềm tàng của một chiến lược điều trị bổ trợ bao gồm việc xét nghiệm gen nên được mở rộng ra sao và thời điểm nào thì nên yêu cầu thực hiện một xét nghiệm gen toàn diện.

Nghiên cứu PACIFIC đã chứng tỏ việc bổ sung thêm Durvalumab sau khi hoá xạ đồng thời đã cải thiện đáng kể sống còn đối với những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 3 không thể cắt bỏ. Ngay cả một nghiên cứu có tính thay đổi thực hành lâm sàng rõ ràng như thế, chúng ta vẫn tranh cãi nhau về việc kết quả của nghiên cứu đó được áp dụng có lợi nhất trên phân nhóm bệnh nhân nào. Mặc dù nghiên cứu có tuyển những bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1<1%, một phân tích hậu nghiên cứu đã cho thấy rằng lợi ích của việc bổ sung thêm Durvalumab chỉ hạn chế trên nhóm bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 > 1%. Điều này dẫn đến việc Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu chỉ thông qua sử dụng Durvalumab trên nhóm bệnh nhân dương tính  PD-L1. Ngược lại, FDA đã thông qua việc dùng bổ sung Durvalumab bất chấp tình trạng biểu lộ  PD-L1.

Một tranh cãi dai dẳng là việc liệu có nên xét nghiệm gen cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 3? Và nên áp dụng thế nào kết quả xét nghiệm gen đó vô chiến lược điều trị? Mặc dù có một vài sự khác biệt trong việc đáp ứng đến miễn dịch ở những đột biến gen này, nhưng tựu chung thì miễn dịch ít có hiệu quả hoặc hoàn toàn không có hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này. Cũng có một số lo lắng về độc tố trên những bệnh nhân dùng liệu pháp điều trị đích ngay sau khi trải qua liệu pháp miễn dịch. Cho đến nay, vẫn chưa có dữ liệu rõ ràng về việc chúng ta sẽ điều trị cho nhóm bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu như những bệnh nhân khác hay là điều trị cho họ theo một con đường riêng.

Các mô hình thực hành lâm sàng ở ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển đã phản ảnh một thực tế nhất quán rằng những bệnh nhân có đột biến gen – và có sẵn một liệu pháp điều trị đích tương ứng đối với họ, thì nhóm bệnh nhân này nên được điều trị theo một lộ trình riêng thay vì điều trị cùng một lộ trình với những bệnh nhân không có đột biến gen. Chúng tôi cũng áp dụng các nguyên tắc học được từ một đột biến gen sang các đột biến gen khác, trước khi có bằng chứng xác thực. Đối với những bệnh nhân không có đột biến gen thì miễn dịch tỏ ra có hiệu quả cao hơn trên những bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 cao so với những bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 thấp hoặc âm tính. Làm thế nào chúng ta có thể áp dụng được những bài học mà chúng ta đã học được từ việc điều trị giai đoạn muộn sang điều trị giai đoạn sớm? – Nơi thực hành lâm sàng thay đổi theo thời gian thực? trong một bối cảnh vẫn chưa đủ bằng chứng?

Vào tháng 12/2020, FDA thông qua việc dùng osimertinib bổ trợ lên đến 3 năm đối với những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 1B – 3A có chứa đột biến gen EGFR – dựa trên kết quả từ phase3 của nghiên cứu ADAURA đã chứng minh lợi ích sống còn không bệnh cao hơn đáng kể của osimertinib so với giả dược trên toàn bộ bệnh nhân (HR 0.20 ; P< 0.0001). Nhưng chúng tôi quan sát thấy lợi ích mà bệnh nhân dương tính EGFR có được cũng tương tự như lợi ích mà bệnh nhân dương tính ALK cũng như các đột biến sở hữu liệu pháp điều trị đích khác có được. Bởi vây, một câu hỏi đặt ra là liệu có nên mở rộng xét nghiệm gen toàn diện hay không? Cũng như liệu có nên dùng phương pháp ngoại suy từ nghiên cứu ADAURA sang những đột biến mà có thể điều trị được bằng liệu pháp đích khác không?

Atezolizumab sau hoá trị bổ trợ đã trở thành tiểu chuẩn tiềm năng mới khi nó được FDA thông qua dùng bổ trợ lên đến 1 năm sau cắt bỏ ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 2 – 3A có biểu lộ  PD-L1 dương tính. Việc thông qua này dựa trên kết quả của phase3 nghiên cứu Impower010, nó cho thấy lợi ích sống còn không bệnh đáng kể của Atezolizumab so với chăm sóc tiêu chuẩn (HR 0.66, P = 0.004). Tuy nhiên, lợi ích của miễn dịch là ấn tượng hơn ở phân nhóm bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 > = 50% (HR 0.43) khi so với phân nhóm bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 từ 1% đến 49% (HR 0.87). Nghiên cứu KEYNOTE – 042, cho thấy lợi ích sống còn của Pembrolizumab ở điều trị bước đầu so với hoá trị kép trên toàn nhóm bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 > = 1%, lợi ích sống còn vượt trội được quan sát thấy trên nhóm có biểu lộ  PD-L1 cao. Mặc dù FDA sau đó đã thông qua Pembrolizumab đơn trị liệu cho những bệnh nhân có biểu lộ  PD-L1 thấp nhưng các bác sĩ ung bướu đã rất đúng đắn khi từ chối điều trị pembrolizumab đơn độc cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có biểu lộ  PD-L1 thấp (do lợi ích không lớn mà tăng chi phí điều trị lớn). Không rõ các bác sĩ ung bướu khác liệu có phân biệt được như vậy khi xem xét Atezolizumab trong chiến lược bổ trợ hay không?

Sự thay đổi ĐỊA CHẤN gần đây nhất trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ là vào tháng 3/2022, khi FDA thông qua hoá trị kép – platinum gộp với Nivolumab trong 3 chu kỳ trên những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 1B – 3A. Việc thông qua được dựa trên kết quả của phase3 nghiên cứu CheckMate – 816. Ở đây không có mối liên hệ rõ ràng giữa lợi ích dùng nivolumab với biểu lộ  PD-L1.

Với những phác đồ thông qua được áp dụng cho thời điểm quanh phẫu thuật. Các bác sĩ ung bướu nên cân nhắc xem xét việc theo đuổi phương pháp tiền phẫu hay hậu phẫu, và phổ xét nghiệm gen nên được mở rộng thế nào? Khi chúng ta cân nhắc các lựa chọn của mình, một thách thức cho chiến lược dùng thuốc bổ trợ là thời điểm mà xét nghiệm gen nên được thực hiện? việc này có khả năng lấn sang giai đoạn mà nhiều bác sĩ và bệnh nhân hy vọng bắt đầu liệu pháp hoá trị dựa trên nghiên cứu CheckMate – 816. Một câu hỏi trọng tâm trong vấn đề này là chúng ta sẽ làm gì với thông tin chúng ta có được từ kết quả xét nghiệm gen mà kết quả cho ra không phải là gen EGFR và ALK? Cho đến giờ, chúng ta vẫn chưa có dữ liệu cho việc này. Thay vào đó, chúng ta hành động dựa trên kinh nghiệm và định kiến của riêng mình.

Để thăm dò quan điểm của cộng đồng chuyên gia. Tiến sĩ West (một bậc thầy – cực kỳ nổi tiếng trên toàn thế giới về ung thư phổi) đã đưa ra 1 ca lâm sàng – một bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 3A, N2. Bệnh nhân này được đánh giá là có thể phẫu thuật cắt bỏ, có biểu lộ  PD-L1 10% đi kèm với đột biến gen RET dương tính. Câu hỏi là nên điều trị cho bệnh nhân này như thế nào? Dựa vào nghiên cứu Impower010? Hay dựa vào nghiên cứu CheckMate – 816? Hay phẫu thuật rồi theo sau đó bằng hoá trị đơn độc (bỏ qua cả miễn dịch lẫn thuốc đích)? Hay ngoại suy từ nghiên cứu ADAURA – tức là phẫu thuật rồi theo sau là hoá trị bổ trợ và thuốc đích trong 3 năm? Trong 24 giờ đã có hơn 500 chuyên gia cho quan điểm điều trị… 50.3% – tức là hơn một nửa sẽ đi theo nghiên cứu CheckMate – 816, 22.3% sẽ ngoại suy theo nghiên cứu ADAURA – tức là phẫu thuật rồi theo sau là hoá trị bổ trợ và dùng thuốc đích. Dựa theo nghiên cứu Impower010, có 14.7% sẽ dùng hoá trị bổ trợ đơn độc và 13% sẽ dùng hoá trị bổ trợ rồi theo sau đó bằng miễn dịch.

Với các quan điểm điều trị khác nhau như vậy. Một điều chắc chắn ở đây là các bác sĩ ung bướu ngoài kinh nghiệm và định kiến của riêng mình, thì nên bàn bạc và tham khảo mong muốn của mỗi bệnh nhân trong lúc chờ đợi dữ liệu sáng tỏ hơn trong thời gian tới. Từ giờ cho tới khi mọi việc sáng tỏ hẳn, chúng ta nên có nhiều cuộc tranh luận bàn tròn hơn nữa, để xem xem có nên mở rộng nguyên tắc điều trị từ mục tiêu phân tử này sang mục tiêu phân tử khác không? Cũng như những nguyên tắc nào mà chúng ta học được từ điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có thể áp dụng sang việc điều trị ở giai đoạn sớm.

Chiến Thắng Ung Thư

Đọc Thư Viện Ung Thư Online

✽✽✽✽✽✽