Xét nghiệm đột biến kháng thuốc T790M như thế nào?
Ở Việt Nam, bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV có đột biến EGFR thường được điều trị bằng các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR TKIs) thế hệ 1 (Gefitinib, Erlotinib) và thế hệ 2 (Afatinib). Các thuốc này rất có hiệu quả so với hóa chất, tuy nhiên trung bình 9 – 13 tháng bệnh nhân sẽ bị kháng thuốc. Nguyên nhân chủ yếu (50 – 60%) gây ra sự kháng thuốc là sự xuất hiện của đột biến kháng thuốc T790M. Khi này, bệnh nhân sẽ được điều trị thuốc EGFR TKI thế hệ thứ 3 (osimertinib) bởi vì nó có tác dụng trên cả đột biến EGFR và đột biến kháng thuốc T790M. Vậy đánh giá tình trạng kháng thuốc và các xét nghiệm đột biến T790M hiện nay ở Việt Nam được tiến hành như thế nào?
1. Đánh giá bệnh tiến triển (kháng thuốc):
– Thời điểm đánh giá:
+ Đánh giá đáp ứng thuốc sau 2 tháng điều trị đích. Sau đó định kì mỗi 3 tháng.
+ Bệnh nhân xuất hiện triệu chứng bất thường: Ví dụ bệnh nhân xuất hiện đau đầu cần chụp CT, MRI não đánh giá di căn não…
– Phương tiện đánh giá: Chụp cắt lớp vi tính (CT) lồng ngực, CT ổ bụng (hoặc siêu âm ổ bụng), có thể phối hợp MRI sọ não hoặc CT sọ não.
– Bệnh tiến triển khi kích thước tổn thương đích (khối u, vị trí di căn) tăng 20% kích thước hoặc xuất hiện các tổn thương di căn mới.
2. Xét nghiệm T790M
– Khi xác định là bệnh tiến triển, bác sĩ sẽ chỉ định xét nghiệm đột biến gen kháng thuốc T790M. Nếu có đột biến, bệnh nhân sẽ được điều trị thuốc đích thế hệ 3 (osimertinib). Vì đột biến T790M đa số là đột biến phát sinh trong quá trình bệnh nhân điều trị thuốc đích thế hệ 1,2 nên không sử dụng mẫu u ban đầu để xét nghiệm.
– Có 2 cách xét nghiệm T790M:
2.1. Bằng mẫu mô/tế bào học:
– Bác sĩ sẽ sinh thiết vào các vị trí khối u phổi hoặc vị trí di căn xa, ưu tiên vị trí đang tiến triển nếu khả thi, vì sự phát triển của khối u có thể cho thấy sự kháng thuốc với liệu pháp hiện tại. Đột biến EGFR T790M đã được tìm thấy ở nhiều vị trí khối u, bao gồm phổi, hạch bạch huyết, xương, gan và não. Một nghiên cứu đã báo cáo rằng tỷ lệ phổ biến của đột biến T790M trong các mẫu bệnh phẩm phổi, màng phổi và hạch bạch huyết cao hơn ở các vị trí xa, mặc dù đột biến T790M vẫn được tìm thấy trong 44% các mẫu bệnh phẩm từ các vị trí xa nói chung. Nên tránh sinh thiết vào xương vì tỷ lệ được tế bào thấp.
– Tuy khả năng phát hiện đột biến T790M cao hơn xét nghiệm qua mẫu máu, nhưng độ nhạy cũng chỉ khoảng 80%, có nghĩa là trung bình 100 người có đột biến T790M thì chỉ phát hiện được 80 có đột biến qua xét nghiệm vì nhiều nguyên nhân như: mẫu mô sinh thiết không đủ, có nhiều quần thể tế bào khác nhau trong cùng một khối u.
– Sinh thiết mô có một số nhược điểm:
+ Không phải lúc nào cũng sinh thiết được: ví dụ ung thư phổi di căn não, sinh thiết u não rất nhiều nguy cơ…
+ Đây là một thủ thuật xâm lấn nên cũng có rủi ro của quá trình sinh thiết.
+ Thời gian sinh thiết + đợi kết quả xét nghiệm kéo dài, trì hoãn điều trị sẽ gây rủi cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối.
– Yêu cầu sinh thiết mô:
+ Mẫu sinh thiết phải được bác sĩ giải phẫu bệnh đọc trước để xác định mẫu đó có đủ số lượng tế bào u hay không. Có một tỷ lệ kháng thuốc là do chuyển đổi thành ung thư phổi tế bào nhỏ, vì vậy chúng phải đánh giá trước khi làm xét nghiệm.
+ Lượng mẫu tối thiểu cần cho các xét nghiệm thay đổi tùy phương pháp: Ít nhất 10% tế bào ung thư đối với phương pháp PCR real time, 20 – 30% tế bào ung thư đối với phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới (NGS).
2.2. Xét nghiệm bằng mẫu máu.
– Khối ung thư phổi có thể tiết ra các DNA tự do (ctDNA) vào trong máu. Vì vậy người ta có thể lấy máu để thu gom các DNA lại và xét nghiệm đột biến gen T790M. Tuy nhiên không phải khối u nào cũng có DNA lưu hành trong máu và nếu có thì không phải người nào cũng đủ DNA để xét nghiệm đột biến. Vì vậy, độ nhạy của xét nghiệm đột biến T790M mẫu máu thấp hơn trong mẫu mô.
– Việc thu thập, xử lý, lưu trữ và vận chuyển máu phải được tối ưu hóa để đảm bảo tính ổn định của ctDNA.
– Ưu điểm của việc xét nghiệm đột biến gen T790M bằng mẫu máu là nhanh, tiện lợi, không xâm lấn.
– Kỹ thuật:
+ Lượng máu: 8 – 10ml
+ Có thể để vào ống nghiệm chứa EDTA, nhưng cần tách huyết tương sau 6 – 48 giờ sau phân lập.
+ Nhiệt độ lúc vận chuyển mẫu: 10 – 40 độ.
2.3. Lựa chọn xét nghiệm đột biến T790M bằng mẫu mô/ tế bào hay mẫu máu?
– Theo khuyến cáo của nhóm chuyên gia đa ngành Canada 1
+ Sinh thiết lỏng có thể thực hiện đầu tiên. Có thể sinh thiết mô nếu sinh thiết lỏng âm tính T790M.
+ Nếu sinh thiết mô và sinh thiết lỏng đều âm tính, sinh thiết được lặp lại vào 1 thời gian sau.
– Tuy nhiên theo kinh nghiệm, nếu mẫu mô/tế bào dễ lấy ví dụ: Dịch màng phổi, hạch di căn ngoại vi… bác sĩ sẽ ưu tiên lấy mẫu này vì can thiệp tối thiểu mà tỷ lệ xét nghiệm đột biến T790M cao hơn.
3. Tỷ lệ bệnh nhân đủ điều kiện điều trị Osimertinib khi kháng thuốc EGFR TKIs thế hệ 1, 2 là bao nhiêu trong thực hành lâm sàng?
– Tỷ lệ đột biến T790M dao động khoảng 50 – 60%. Như vậy theo lý thuyết sẽ có 50 – 60% bệnh nhân đủ điều kiện điều trị osimertinib khi bị kháng thuốc EGFR TKIs thế hệ 1,2. Tuy nhiên dữ liệu thực tế lại thấp hơn nhiều.
– Một nghiên cứu ở Nhật Bản 2 thực hiện trên 236 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có đột biến EGFR, kháng với thuốc EGFR TKIs thế hệ 1,2. 205 bệnh nhân (87%) được xét nghiệm đột biến gen T790M. Kết quả:
+ 68 bệnh nhân được sinh thiết mô/ tế bào học nhưng chỉ có 55 mẫu đủ tế bào để xét nghiệm và 40% dương tính với đột biến T790M.
+ 137 bệnh nhân được xét nghiệm mẫu máu, chỉ có 27 bệnh nhân dương tính T790M chiếm 19,7%
+ 50 bệnh nhân được làm sinh thiết lần 2 và 8 bệnh nhân sinh thiết lần 3 phát hiện thêm 12 bệnh nhân dương tính T790M.
+ Cuối cùng, tỷ lệ đột biến T790M trong nghiên cứu là 30,7 %. 90% bệnh nhân có đột biến T790M được điều trị Osimertinib. Như vậy, chỉ 1/4 bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR kháng thuốc đích thế hệ 1, 2 nhận được điều trị Osimertinib.
4. Có thể điều trị thuốc Osimertinib nếu không xét nghiệm đột biến T790M?
Theo khuyến cáo, bệnh nhân ung thư phổi kháng thuốc EGFR TKIs thế hệ 1,2 được điều trị osimertinib khi bệnh nhân có đột biến T790M. Nhưng thực tế ở Việt Nam, bác sĩ trong một số hoàn cảnh cụ thể đối với từng bệnh nhân có thể thực hiện điều trị luôn osimertinib mà không xét nghiệm đột biến T790M vì các lý do sau:
+ Tỷ lệ đột biến T790M theo lý thuyết là 50 – 60%. Tuy nhiên, theo nghiên cứu ở Nhật Bản, tỷ lệ đột biến T790M trên thực hành lâm sàng là 30,7% (vì các lý do đã nêu trên), nhưng chỉ có 25% bệnh nhân được điều trị thuốc osimertinib khi kháng thuốc thế hệ 1,2. Như vậy khoảng hơn 25% không có cơ hội nhận thuốc osimertinib.
+ Chi phí: Ở nước ngoài, xét nghiệm T790M dương tính là điều kiện để bảo hiểm chi trả. Tuy nhiên ở Việt Nam, bảo hiểm chưa chi trả cho thuốc osimertinib.
+ Thời gian: Trung bình để thực hiện một sinh thiết mô + chờ đợi kết quả giải phẫu bệnh + mẫu mô nào đủ điều kiện mới được làm đột biến gen T790M, thời gian phải mất 2 tuần – 1 tháng. Xét nghiệm mẫu máu khoảng mất 10 ngày, tuy nhiến tỷ lệ phát hiện đột biến T790M khá thấp, nếu âm tính bệnh nhân phải sinh thiết lần 2,3. Bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối tiến triển khá nhanh, 1 số trường hợp nặng không thể chờ đợi được.
+ Tỷ lệ âm tính giả của xét nghiệm (bệnh nhân T790M dương tính nhưng xét nghiệm âm tính)
Như vậy vì nhiều lí do, bác sĩ trực tiếp điều trị cho bệnh nhân có thể cân nhắc khả năng dùng osimertinib khi bệnh nhân có dấu hiện tiến triển mà không xét nghiệm. Bác sĩ sẽ đánh giá đáp ứng với thuốc sau khoảng 6 – 8 tuần. Nếu bệnh nhân đáp ứng, bác sĩ sẽ tiếp tục điều trị osimertinib. Nếu bệnh tiến triển, bệnh nhân sẽ được chuyển sang hóa chất.
Tuy nhiên vì chưa có hướng dẫn cụ thể nên việc lựa chọn điều trị osimertinib với bệnh nhân kháng thuốc đích thế hệ 1, 2 trong điều kiện không có xét nghiệm đột biến gen sẽ tùy thuộc vào quyết định của bệnh nhân khi được bác sĩ giải thích đầy đủ.
BS.Trịnh Thế Cường
✽✽✽✽✽✽